索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共鸣编审幼组. 索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共鸣（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志1-00216.

　　神经内渗透肿瘤是一组根源于神经内渗透体系的异质性肿瘤，可爆发于身体的任何部位，以肺以及胃肠胰神经内渗透肿瘤较为常见。近年来，环球神经内渗透肿瘤的发病率相较于其他类型肿瘤上升趋向更为明显，加倍是正在近40年间（1973—2018年）神经内渗透肿瘤的发病率昭彰升高。神经内渗透肿瘤的药物医治手腕席卷滋长抑素肖似物药物、抗血管天生靶向药物、核素医治和化疗等。索凡替尼是靶向血管内皮滋长因子受体1～3、成纤维细胞滋长因子受体1和集落刺激因子1受体的口服酪氨酸激酶受体胁造剂。基于索凡替尼医治非胰腺神经内渗透肿瘤和胰腺神经内渗透肿瘤的2项探究结果，2020年和2021年索凡替尼得回国度药品监视管束局照准上市，用于医治无法手术切除的个人晚期或变化性、发展期非效用性、分裂优良（G1、G2）的非胰腺和胰腺原因的神经内渗透瘤，目前针对索凡替尼医治其他瘤种的探究性探究正正在举行。正在索凡替尼医治时代，常见的不良响应席卷高血压、卵白尿、出血、肝脏实习室查验相当以及腹泻。为了临床上特别合理、有用操纵索凡替尼，国内相干界限的多学科专家凭据索凡替尼上市前后的临床践诺，参考其他抗血管天生胁造剂的操纵体味，通过配合计议和再三点窜，最终酿成《索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共鸣（2024版）》，以供临床医师参考。

　　索凡替尼是靶向血管内皮滋长因子受体1～3（vascular endothelial growth factor receptor 1～3, VEGFR1～3）、成纤维细胞滋长因子受体1（fibroblast growth factor receptor-1, FGFR1）和集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor-1 receptor, CSF-1R）的幼分子抗血管天生药物。SANET-ep和SANET-p 2项随机对比Ⅲ期探究说明索凡替尼明显改良非胰腺原因神经内渗透瘤和胰腺原因神经内渗透瘤患者的无发展生计时分（progression-free survival, PFS）。基于此2项探究结果，索凡替尼先后获批实用于无法手术切除的个人晚期或变化性、发展期非效用性、分裂优良（G1、G2）的非胰腺和胰腺原因的神经内渗透瘤。跟着中国专家对付索凡替尼临床利用及不良响应解决体味的不停积攒，类型化解决索凡替尼不良响应依然成为目前临床践诺中的眷注点之一。

　　1.共鸣酿本钱事：邀请我国神经内渗透肿瘤界限多学科专家学者（肿瘤内科、消化内科、胰腺表科、介入科等）加入。针对目前临床材料亏欠或争议较大的索凡替尼不良响应题目采用本专家共鸣举荐的本事举行管束。基于现有循证医学证据，联合我国临床践诺，参考其他抗血管天生胁造剂的操纵体味，针对目前获批上市的索凡替尼医治导致的不良响应爆发率、发活力造、剂量调动以及防治办法举行多次计议、再三点窜，最终酿成《索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共鸣（2024版）》，以供临床医师参考。

　　2.文件检索：将凭据索凡替尼正在国表里已公然垦表的文件证据（截至2023年5月31日）举动文件检索参考根据。

　　索凡替尼通过胁造VEGFR1～3、FGFR1和CSF-1R激酶活性阐发抗肿瘤影响。各部位原发神经内渗透瘤大方表达血管内皮滋长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），靶向VEGFR1～3可胁造肿瘤的滋长。而成纤维细胞滋长因子（fibroblast growth factor, FGF）通途则可通过抗VEGF/VEGFR反应性激活或加强其他促使肿瘤滋长的信号传导通途，靶向FGFR1可减缓由该信号通途惹起的原发和继发性耐药。索凡替尼尚有另一个特别之处，其可胁造CSF-1R，通过调度肿瘤相干巨噬细胞，促使机体对肿瘤细胞的免疫应答，局限肿瘤细胞的免疫逃逸。索凡替尼靶向影响于上述FGF和CSF-1R信号传导通途，通过多种机造协同影响到达抗肿瘤增殖后果。索凡替尼常见不良响应的爆发与其影响的靶点相合。肿瘤必要通过复活血管来维护其滋长，而肿瘤的血管化必要微境遇中多种细胞及细胞因子的加入，细胞因子影响于肿瘤细胞的同时对寻常细胞也会发生影响，以是影响于这些靶点的药物正在阐发疗效的同时也会带来少许不良响应。

　　SANET-ep和SANET-p2项随机对比Ⅲ期探究的和平性数据阐明中，索凡替尼组和劝慰剂组分裂有258例（98.1%）和128例（96.2%）患者陈说了医治时代展现的不良事情（treatment emergent adverse events, TEAE），此中256例（97.3%）和125例（94.0%）患者陈说的TEAE与探究药物相干。正在索凡替尼用于医治个人晚期或变化性神经内渗透肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NEN）患者确切凿天下探究中，胰腺神经内渗透肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNEN）患者中31例（86.1%）和胰腺表神经内渗透肿瘤（extrapancreatic neuroendocrine neoplasms, epNEN）患者中73例（83.9%）爆发不良事情。因为索凡替尼肇始剂量300 mg医治后卵白尿、高血压和出血等不良响应的爆发较为常见，以是本文中咱们按疾病体系分类先容索凡替尼的要点不良响应发活力造、剂量调动及防治办法。

　　卵白尿是指尿液中展现过高的卵白质渗出量。寻常成人的尿卵白渗出量应低于150 mg/d或60 mg/（m2·d），当卵白质含量抢先300 mg/d时，即以为展现卵白尿。正在尿旧例查验中尿卵白或卵白尿定性检测结果显示有“+”提示尿卵白阳性。

　　1.爆发率和发活力造：SANET-ep和SANET-p探究中，索凡替尼组1～2级卵白尿的爆发率分裂为49%和55%，劝慰剂组分裂为49%和46%；索凡替尼组≥3级卵白尿的爆发率分裂为19%和10%，劝慰剂组分裂为0和2%。正在索凡替尼用于医治个人晚期或变化性NEN患者确切凿天下探究中，pNEN患者卵白尿的爆发率为22.2%，无≥3级卵白尿的爆发；epNEN患者卵白尿的爆发率为37.9%，≥3级卵白尿的爆发率为2.3%。VEGFR酪氨酸激酶胁造剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）导致卵白尿的详细机造尚不昭着，或许与以下机造相干：（1）胁造VEGF、FGF通途可败坏肾幼球内皮细胞和上皮细胞，使肾幼球滤过膜通透性升高，肾幼球滤过率添加，导致肾幼球滤液中卵白质添加，抢先肾幼管重招揽的材干；（2）肾幼管上皮细胞的卵白水解酶活性低浸，也可导致肾幼管重招揽低浸，惹起卵白尿的爆发。

　　当检测展现卵白尿且24 h尿卵白定量检测≥2.0 g，可斟酌暂停索凡替尼和/或减量；急急者展现肾病归纳征时应试虑终止医治。患者24 h尿卵白定量检测≥2.0 g：（1）第1次展现：暂停用药；4周内收复至≤1级的需消浸1个剂量程度到250 mg；（2）第2次展现：暂停用药；4周内收复至≤1级的需消浸1个剂量程度到200 mg；（3）第3次展现：暂停用药；4周内收复至≤1级的需消浸1个剂量程度到200 mg，服用3周停药1周；或凭据医师鉴定斟酌长久停药。凭据索凡替尼仿单肇始剂量为300 mg，消浸1个剂量程度平常指日剂量消浸50 mg。

　　3.防治办法：用药时代，患者需按期查验尿旧例，须要时行24 h尿卵白定量查验。若尿卵白≥2+，需搜集24 h尿液，行尿卵白定量阐明。正在每个医治周期还需监测肾效用（尿素氮及肌酐）。对付≥2级的卵白尿，创议主动医治，须要时请肾内科医师会诊。轻度肾效用不全患者无需调动索凡替尼肇始剂量，应亲热监测尿卵白和肾效用；中重度肾效用不全患者慎用索凡替尼，病情急急者应试虑终止医治。操纵索凡替尼前需先确认是否存正在原发性和继发性肾病，比如糖尿病肾病、肾幼球肾炎、IgA 肾病和间质性肾病等，须要时行肾脏穿刺。对付间质性肾炎惹起的卵白尿，能够斟酌操纵糖皮质激素医治；对付高血压惹起的卵白尿，能够斟酌操纵血管危险素转化酶胁造剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）或者血管危险素Ⅱ受体拮抗剂类降血压药物医治。一面抗血管天生药物惹起的卵白尿，也能够斟酌操纵ACEI类药物撮合达格列净。因为索凡替尼是通过肝脏细胞色素P450酶代谢，钙离子通道阻滞剂的操纵或许会消浸血管危险素转化酶胁造剂或血管危险素Ⅱ受体拮抗剂类药物的疗效，以是不创议操纵钙离子通道阻滞剂。正在平时生涯中，宜食平淡易消化食品如别致蔬菜和适量生果，适量饮水，防备低糖、低脂饮食，忌海鲜、牛羊肉、辛辣刺激等食品和酒；禁用肾毒性的药物；水肿患者限盐饮食。

　　血压寻常界限为萎缩压＜140 mmHg且舒张压＜90 mmHg，当用药时代监测到萎缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg时，鉴定为高血压。

　　（1）爆发率和发活力造：正在SANET-ep和SANET-p探究中，索凡替尼组1～2级高血压的爆发率分裂为28%和27%，劝慰剂组爆发率分裂为13%和12%；索凡替尼组≥3级高血压的爆发率分裂为36%和37%，劝慰剂组分裂为13%和7%。正在索凡替尼用于医治个人晚期或变化性NEN患者确切凿天下探究中，pNEN患者高血压的爆发率为16.7%，≥3级高血压的爆发率为2.8%；epNEN患者高血压爆发率为34.5%，≥3级高血压的爆发率为16.1%。抗血管天生胁造剂导致高血压的详细机造尚不昭着，推度或许存正在以下机造：①胁造VEGF后，导致活性氧的氧化应激、内皮细胞死灭增加导致毛细血管数目低浸等多种转移，从而惹起血管萎缩，阻力添加；②胁造VEGF后，尿钠渗出削减使肾效用受损，淋巴管天生削减使淋巴效用受损，最终导致水钠潴留，继而激励血压升高；③晚期肿瘤患者由于情绪、心灵压力添加，能够导致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高及幼动脉萎缩等，也是激励高血压的不良成分。

　　（2）剂量调动：高血压不良事情爆发品级参照CTCAE 5.0举行分级分为5级。① 1级：萎缩压为120～139 mmHg或舒张压为80～89 mmHg；② 2级：萎缩压为140～159 mmHg或舒张压为90～99 mmHg，比拟基线血压程度觉察转移必要医学干扰，再三或陆续（≥24 h）症状性萎缩压升高＞20 mmHg或＞140/90 mmHg，必要赐与单药医治；③3级：萎缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg，必要医学干扰，必要多种药物医治或特别强的医治；④ 4级：危及性命（如恶性高血压、短暂或长久性神经缺陷及高血压危象），必要遑急干扰；⑤ 5级：死灭。

　　索凡替尼医治时爆发高血压，能够参考以下计划举行调动。① 1级高血压：无。② 2级高血压：医治标的使血压负责正在140/90 mmHg之内；若患者正在基线时已接收降压医治，则添加降压给药剂量或调动医治本事；若患者正在基线时未接收降压医治，则需赐与单药医治；降压药物的操纵或调动剂量，请参照抗高血压药物医治指南，须要时请心内科医师会诊。③ 3级高血压：与2级高血压医治标的划一，负责血压正在140/90 mmHg之内。若启动降压医治或调动现有降压医治后，血压仍超160/100 mmHg并陆续3 d以上的，则暂停索凡替尼医治；若28 d内收复至1级或基线个剂量程度；开端降压医治/或添加现有降压药物剂量/或添加其他降压医治；降压药物的操纵或调动剂量，请参照抗高血压药物医治指南，须要时请心内科医师协帮。④ 4级高血压：终止医治，必要遑急医学干扰。

　　（3）防治办法：若患者既往有高血压史并正正在接收降压药物医治，则索凡替尼医治中需酌情添加降压药的给药剂量或调动降压医治计划负责血压。若患者既往无高血压疾病，未接收降压药物医治，展现高血压则赐与单药降压医治。降压药物的操纵或调动，参照抗高血压药物的医治指南，须要时请心内科医师会诊。

　　凭据抗肿瘤血管天生靶向药物的不良响应、发活力造及解决本事，用药时代应亲热监测血压，停药后仍应纪律监测血压。正在索凡替尼用药前和用药时代，需将患者血压负责至理念程度（＜140/90 mmHg）；医治时代需旧例监测血压，有临床症状时可添加血压监测频率。对付索凡替尼单药医治的患者，旧例降压医治大凡能够优良的负责高血压。3级高血压通过主动降压解决或剂量调动后，根本能收复至1级或用药出息度。别的需指挥患者正在索凡替尼医治时代合适调动生涯式样（如低钠饮食、运动和少喝酒）。对付经索凡替尼剂量暂停或减量后血压仍负责不佳者，请正在专科医师指挥下举行降压医治，避免高血压危象的爆发。若患者爆发危及性命或操纵降压药后血压仍长远负责不佳时，需罢休索凡替尼医治。

　　（1）爆发率和发活力造：出血厉重出现为血尿、消化道出血等，多为1～2级，常正在服药后4周展现。正在SANET-ep和SANET-p探究中，索凡替尼组1～2级血尿的爆发率分裂为16%和12%，劝慰剂组均为7%；索凡替尼组≥3级血尿的爆发率分裂为0和1%，劝慰剂组均为0。SANET-ep和SANET-p探究中，索凡替尼组1～2级消化道出血以及≥3级消化道出血的爆发率分裂为2%和1%，劝慰剂组均为0。正在索凡替尼用于医治个人晚期或变化性NEN患者确切凿天下探究中，pNEN患者出血的爆发率为5.6%，≥3级出血的爆发率为2.8%；epNEN患者中出血的爆发率为6.9%，≥3级出血的爆发率为1.1%。抗血管天生药物惹起出血的机造尚不昭着。VEGF对寻常血管内皮细胞有维护安静的影响，胁造VEGF/VEGFR通途后，内皮细胞的更新材干消浸和血管脆性增高、内皮细胞的非心理性凋亡以及血管内皮基层基质浸积削减等成分导致出血。

　　（2）不良响应分级及剂量调动：出血不良事情爆发的品级参照WHO法式举行分级，分为5级。① 1级：轻度症状，无需医治；② 2级：中度症状，必要干扰医治；③ 3级：必要输血医治，必要有创干扰医治或者住院医治；④ 4级：危及性命，需遑急医治；⑤ 5级：死灭。

　　对付2级出血应暂停索凡替尼，经主动止血后收复者，能够斟酌消浸1个剂量程度一直操纵；一朝患者展现必要遑急医学干扰或≥3级的出血，应马上停用索凡替尼并实时就医。对急急营谋性出血患者应禁用索凡替尼。展现差别级别出血参考以下计划举行索凡替尼剂量调动。① 1级：无；② 2级：暂停用药；28 d内能收复至≤1级，消浸1个剂量程度；同时赐与扶帮性医治；③ 3级：终止医治，同时必要遑急医学干扰。

　　（3）防治办法：患者应眷注用药后的出血症状和体征，席卷体表出血点、淤血、口腔牙龈等部位出血以及咯血等，将出血状况及转移实时陈说医师。临床医师用药时应亲热眷注患者出血危机，按期监测患者的血旧例和凝血目标，加倍对正在医治时代需服用升血幼板、抗凝、抗血栓及其他或许添加出血危机药物的患者，添加凝血目标的监测频率。

　　少量鼻衄及痰中带血的患者可暂不解决，也可鼻腔内涂抹或口服三七粉、云南白药等，无需停用索凡替尼。如展现消化道出血、脑出血等，应请专科医师会诊。若展现2级出血事情，应终了索凡替尼医治。假如正在28 d内收复至≤1级，则应消浸1个剂量医治。假如评估出血事情为重度（CTCAE品级≥3级）或急急不良事情，应马上罢休索凡替尼医治。对急急营谋性出血患者禁用索凡替尼。

　　对消化道出血患者，假如评估出血事情为重度（CTCAE5.0品级≥3级）或急急不良事情，应马上终了索凡替尼医治，并举行合适医治办法来负责出血（如输血、放射学、内窥镜查验或凭据查验结果举行挑选性手术干扰）。当患者的病情不行耐受创伤性操作或手术时，应赐与患者最佳扶帮性照顾。

　　肝效用相当是指当肝脏受到某些致病成分的损害时，惹起肝脏样式组织的败坏和肝效用的代谢相当。假如损害比拟急急况且通俗（一次或长远再三损害），惹起昭彰的物质代谢膺惩、解毒效用消浸、胆汁的酿成和渗出膺惩及出血目标等肝效用相当改革，称为肝效用相当。天门冬氨酸变化酶（aspartate transferase, AST）、丙氨酸氨基变化酶（alanine aminotransferase, ALT）升高和高胆红素血症是TKI医治常见的不良响应。

　　1.爆发率和发活力造：肝脏实习室查验相当厉重出现为血胆红素升高，ALT与AST升高，多为1～2级，常正在服药后3周展现。SANET-ep探究中，索凡替尼组1～2级血清ALT、AST、胆红素升高的爆发率分裂为21%、33%、36%，劝慰剂组分裂为28%、22%、18%；SANET-p探究中索凡替尼组1～2级血清ALT、AST、胆红素升高的爆发率分裂15%、22%、35%，劝慰剂组分裂为17%、31%、19%。SANET-ep探究中索凡替尼组≥3级血清ALT、AST、胆红素升高爆发率分裂为3%、4%和2%，SANET-p探究中均为2%。正在索凡替尼用于医治个人晚期或变化性NEN患者确切凿天下探究中，pNEN患者中ALT、AST升高的爆发率分裂为11.1%、8.3%，≥3级ALT、AST升高的爆发率分裂为5.6%和2.8%；epNEN患者中ALT、AST升高的爆发率分裂为18.4%和10.3%，≥3级ALT、AST升高的爆发率均为2.3%。索凡替尼惹起血胆红素升高的机造尚不昭着，凭据既往数据报道或许与肝脏的细胞色素P（CYP）酶加入药物代谢相干。幼分子抗血管药物通过肝脏P450酶代谢后发生涯性中央体毁伤肝，形成肝细胞毁伤和坏死。正在确认药物导致的肝毁伤之前，必要废除或许来自其他理由惹起的肝毁伤，且需防备判别肝变化与原发性肝胆疾病。临床前体表试验表白，索凡替尼厉重通过CYP450酶 CYP3A4/5代谢，对CYP450酶未见昭彰的诱导及可逆胁造影响，但对CYP3A4/5有较强的时分依赖性胁造影响。正在操纵索凡替尼时，不举荐归并操纵强效和中效CYP3A胁造剂，应试虑其他取代药物。假如务必归并操纵强效和中效CYP3A胁造剂，应酌情削减剂量；索凡替尼可与CYP3A弱胁造剂归并操纵，无需调动剂量。索凡替尼与强效和中效CYP3A诱导剂撮合给药或许明显消浸索凡替尼的浓度，应避免与强效和中效CYP3A诱导剂适用。

　　2.剂量调动：索凡替尼惹起的肝效用相当，必要联合患者生化查验中ASL/ALT和胆红素程度的转移状况举行剂量调动。详细剂量调动计划可参照表1。

　　3.防治办法：用药前需废除已知临床庞大肝病史，席卷营谋性病毒性或其他类型肝炎、目前酒精滥用或肝硬化。索凡替尼开端医治的前2个月创议每2周监测肝效用，之后每月或凭据临床必要监测肝效用。当患者正在用药时代展现转氨酶升高或胆红素升高或其他肝毁伤的临床出现时，应实时暂停、减量或停用索凡替尼，主动赐与保肝解决并升高肝效用监测频率至每周1次或2次，直至转氨酶和/或胆红素收复到≤1级或用药出息度。目前索凡替尼尚无正在肝效用不全患者的临床数据，轻度（Child-Pugh分级A）及中度（Child-Pugh分级B）肝效用不全患者无需调动索凡替尼剂量。尚无索凡替尼用于重度肝效用不全患者的和平性和有用性数据，以是不举荐重度肝效用不全患者操纵索凡替尼。

　　除上述索凡替尼的不良响应必要要点举行类型化临床管束表，其他不良响应席卷腹泻、腹痛、疲顿、表周水肿、头痛、合节痛/背痛以及其他常见化验目标相当等，固然上述≥3级的不良响应爆发率相对较低，但仍需陆续眷注。

　　动脉血栓/静脉血栓、可逆性后部脑病归纳征和伤口愈合延迟等不良响应的爆发较为罕见。需细密眷注有动态脉血栓高危机成分（席卷老龄、长远卧床、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等）的患者，一朝查验觉察动态脉血栓或展现动/静脉血栓或卒中症状需马上停用索凡替尼并即刻就医。对付疑似可逆性后部脑病归纳征的患者，应停用索凡替尼，对其他医学症状主动接纳扶帮性医疗办法。抗血管天生类药品或许胁造或滞碍伤口愈合，临床探究中观望到单例伤口愈合延迟的病例陈说，创议对付围手术期的患者需斟酌暂停操纵索凡替尼。正在庞大手术或创伤后，须经临床医师凭据鉴定手术伤口或创面愈合状况鉴定是否可收复操纵索凡替尼医治。

　　索凡替尼其他不良响应爆发率（表2）凭据SANET-ep和SANET-p探究举行汇总。详细相干剂量调动能够参考CTCAE 5.0版以及索凡替尼胶囊仿单。

　　1.腹泻：腹泻的疾病特点为便次添加（排便次数昭彰抢先平居风俗或＞3次/d）和/或稀便或水样便。TKI所致腹泻平常无黏液、脓血等，大便本质改革厉重是粪质稀疏，腹泻常爆发于清晨或餐后，无数患者伴有腹痛、肠鸣，排便后疾苦减轻，或伴有排便迫切感、肛门不适、失禁等症状。腹泻是索凡替尼临床操纵常见的不良响应，用药时代应嘱患者防备保暖，加倍是腹部保暖，禁食生冷油腻食物，避免摄入可导泻的饮食或服用胃肠动力药和大便软化剂，添加纤维素摄入和利用微生态药物（如双歧杆菌三联活菌散）、蒙脱石散、易蒙停等，操纵易蒙停医治腹泻前需废除影响性腹泻的或许。假如腹泻症状仍无明显改良，应主动查找腹泻理由，废除神经内渗透肿瘤（neuroendocrine tumors, NET）效用性腹泻或许。腹泻急急者可停用索凡替尼，亲热监测患者的情况，症状缓解后可减量操纵。假如鉴定腹泻厉重由肿瘤渗透的激素惹起，可予以短效醋酸奥曲肽对症解决，若负责不佳，可斟酌操纵长效滋长抑素肖似物，举行短期对症解决。

　　2.腹痛：腹痛厉重出现为全腹部不适，席卷上腹痛、胃肠痛、下腹痛。腹痛的病因较为繁复，需联合临床出现和查验结果，凭据不怜惜况举行对应医治。索凡替尼剂量调动或停药是主要的临床解决办法。若患者为肿瘤压迫或进攻神经形成的腹痛（席卷内脏痛以及精神病理性疾苦等），必要操纵镇痛药物医治。轻度疾苦挑选非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs）或对乙酰氨基酚撮合辅帮药物；中度疾苦挑选弱阿片类药物撮合辅帮药物；重度疾苦挑选强阿片类药物撮合辅帮药物。若患者的腹痛并非因为癌性疾苦形成，则必要通过进一步的查验（内镜查验、影像学查验等）确定腹痛的病因并对症解决。突发的上腹部强烈疾苦、呈陆续性刀割样、烧灼样痛，并扩散到全腹是消化道穿孔的常见症状，患者若展现上述症状，应马上停用索凡替尼并即刻就医。

　　3.疲顿（乏力）：TKI惹起的委顿/乏力或许与内渗透效用杂乱相合，如肾上腺效用不全、甲状腺效用减退、性腺效用不全等，还或许与血虚及矿物质代谢杂乱或肿瘤疾病自身的消费形态相合。肿瘤相干委顿并不行通过宽裕的睡眠或安眠来缓解，席卷全身虚亏、防备力不聚集、从事平时营谋的主动性或意思低浸以及情感消极，需查找委顿/乏力相干理由，实时赐与相应医治干扰，改良乏力相干症状。多食生果、调动饮食以及通过适量运动，使人的心灵形态以及内脏器官效用收复安静形态。学会适度减压，包管矫健优良的心情。通过踮脚尖、梳头、伸懒腰等本事促使血液轮回，缓解委顿。

　　4.表周水肿：表周水肿席卷面部水肿、眼部及眼周水肿、全身性水肿、个人水肿、皮肤水肿等。歼灭惹起水肿的理由，少盐饮食，维系水、电解质均衡，升高血浆卵白程度。随时防备抬高患肢，躺卧时利用枕将手臂垫高至肩程度。肿胀的皮肤易受毁伤和影响，指导患者防备袒护皮肤，进熟稔务劳动时需戴手套。对淋巴道堵塞惹起的淋巴水肿，日间可用弹力绷带包扎或套以特造的压力袖套（如手亦肿胀，需戴压力手套），夜间取下袖套举行推拿（或用电推拿器），以促使淋巴回流。中医照顾，如当代中药人参皂苷Rh2，减轻和煦解水肿症状的爆发。

　　5.头痛：头痛或许出现为锐痛、跳动性疾苦或钝痛。判别导致中枢神经体系症状的理由，监测血压、临床症状（头痛出现，是否有吐逆症状等）、影像学检测等加以分辨。要是由血压升高惹起的中枢神经症状，能够举行分级管束。1级或2级可耐受的头痛平常无需剂量调动，创议患者饮食平淡，多食生果蔬菜、优质卵白、含钙元素及钾元素的食品，维系心思减弱愉悦，同时监测血压，若血压升高，可服用降压药负责；2级不行耐受的头痛，应包管境遇安逸惬意，避免声、光刺激，正在负责血压的同时举行相应的对症医治。非药物医治席卷穴位推拿、热敷头部等。若症状陆续不缓解，可酌情赐与非甾体抗炎止痛药，该类药物没有成瘾性，是头痛最常操纵的止痛药；3级头痛患者需维系卧床安眠，实时停药，主动负责血压，直到症状缓解或消灭，再收复用药时需合适降剂量。要是因颅内压增高惹起的中枢神经症状，应实时停药，对症解决以及药物医治举行干扰，直到患者症状缓解或消灭，再收复用药时必要合适消浸剂量。

　　6.合节痛：合节痛席卷合节部位昭彰不适感，可为钝痛、刺痛、灼痛等；强度从轻细到急急不等，可急性发生或慢性发生。正在解决药物相干的合节痛前，务必废除骨合节炎、原发性肌肉疾病、纤维肌痛和风湿性疾病等。合节痛的症状大大凡短暂的，而且能够通过药物举行戒备和解决。对症医治席卷药物医治，NSAIDs和挑选性环氧合酶-2胁造剂是目前临床证据较充足、处方量最大的镇痛药物；阿片类药厉重实用于操纵NSAIDs类等药物疗效较差的中、重度慢性疾苦，但不应举动一线用药操纵。其他如理疗、针灸、痊可磨练、冷热敷、推拿、情绪干扰等辅帮本事可减轻疾苦。但对付急急性合节痛，应实时前去病院，寻求医师帮帮。

　　7.高尿酸血症（血尿酸升高）：假如患者正在用药经过中展现血尿酸升高，创议凭据2019版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，联合患者详细血尿酸值、痛风史、并发症等状况，遵从法式流程举行主动对症解决，席卷药物降尿酸、食疗、改良生涯风俗等。

　　8.血幼板计数削减：索凡替尼医治时代应按期监测血生化、血旧例。凭据血幼板削减水准举行分级管束。当医治经过中血幼板削减时，防治办法可参考原发病相干血幼板削减症和肿瘤医治所致血幼板削减症举行解决。若爆发出血，正在主动解决原发病和/或诱因状况下，可斟酌赐与血幼板输注、重组人血幼板天生素和/或促血幼板天生素受体冲动剂。巩固患者危机认识管束，见告患者血幼板削减的危机及或许展现的症状；血幼板削减时避免太甚使劲、表伤等；监测血幼板，眷注皮肤瘀斑、皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道、泌尿道出血等症状；促使患者对血幼板削减症维系警告。

　　索凡替尼举荐剂量和服用本事参考仿单如下：每次300 mg，逐日1次，连气儿服药（每4周为1个医治周期）。索凡替尼可随低脂餐（500千卡，约20%脂肪）同服或空肚口服，需整粒吞服。创议逐日同有时段服药，假如服药后患者吐逆，无需补服；漏服剂量，不应正在越日加服，应按旧例服用下一次处方剂量。

　　索凡替尼可为无法手术切除的个人晚期或变化性、发展期非效用性、分裂优良（G1、G2）的胰腺和非胰腺原因的NET患者带来明显获益，且拥有优良可控的和平性，常见的不良响应为高血压与卵白尿，多为轻中度，经剂量调动和/或对症解决后不妨缓解。索凡替尼撮合特瑞普利单抗医治晚期NETs和神经内渗透癌的Ⅱ期探究提示，索凡替尼250 mg剂量撮合步调性死灭受体1医治和平有用，可举动神经内渗透肿瘤撮合医治中索凡替尼的举荐剂量参考。

　　目前尚不懂得过量服用索凡替尼或许发生的迫害。临床探究中，部分患者爆发了单次的药物过量，无主要的和平性觉察。索凡替尼用药过量没有特定的解毒药。如疑似药物过量，应马上停用索凡替尼，对患者举行亲热观望，须要时接纳最佳扶帮医治。联合索凡替尼医治其他瘤种的探究体味进一步表白，对付差别人群，索凡替尼的适合剂量或许差别。合于药物彼此影响参考索凡替尼胶囊仿单如下：（1）CYP3A胁造剂对索凡替尼的影响：正在操纵索凡替尼时，不举荐归并操纵强效和中效CYP3A胁造剂，应试虑其他取代药物。假如务必归并操纵强效和中效CYP3A胁造剂，应酌情削减剂量；索凡替尼可与CYP3A弱胁造剂归并操纵，无需调动剂量。（2）CYP3A诱导剂对索凡替尼的影响：索凡替尼与强效和中效CYP3A诱导剂撮合给药或许明显消浸索凡替尼的浓度，应避免与强效和中效CYP3A诱导剂适用。（3）抑酸药物对索凡替尼的影响：同时赐与多剂量质子泵胁造剂雷贝拉唑与单剂量300 mg索凡替尼，相对付寡少赐与单剂量300 mg索凡替尼，索凡替尼的药峰浓度添加了约19%，AUC0~∞添加了约15%。（4）索凡替尼对CYP3A底物和转运卵白底物的影响：索凡替尼与CYP3A底物撮合给药或许会明显添加CYP3A底物的浓度，患者应避免归并操纵敏锐的或窄医治窗的CYP3A底物，如需适用应亲热监测不良响应。

　　总之，索凡替尼的用药指挥规定应服从表3剂量调动的总规定，凭据个人患者的和平性和耐受性调动用药，席卷暂停用药、消浸剂量或长久停用索凡替尼，剂量调动应服从“先暂停用药-再下调剂量”的规定。

　　SANET-ep与SANET-p 2项Ⅲ期探究的回想性生物标识物预测疗效探究中，共有242例患者接收了索凡替尼的医治，此中164例（68%）患者正在医治的前4周起码展现高血压、卵白尿和出血中的1种不良响应；前4周展现医治相干不良事情与中位PFS拉长相合（分裂为11.1和9.2个月；HR=0.67，95% CI：0.47～0.97，P=0.036）。正在Cox多成分回归阐明中，医治相干不良事情与较长的PFS明显相干（HR=0.65，95% CI：0.44～0.97，P=0.035），与盲态独立核心审查评估和以4周为分界的观望性阐明结果划一。以是，探究提示医治相干的高血压、卵白尿和出血或许是预测索凡替尼医治晚期NET患者较好疗效的潜正在生物标识物，但这个结论还必要前瞻性探究来验证。除腹泻表，接收索凡替尼和劝慰剂医治患者的矫健相干生涯质料宛如，索凡替尼总体和平可控。另一项聚合阐明评估了索凡替尼对晚期实体瘤患者的和平性和有用性，结果觉察与其他医治式样比拟，索凡替尼爆发不良响应的相对危机较低。

　　跟着索凡替尼正在临床的通俗利用，依据疾病管束应以“患者为核心”，秉持升高疗效和改良生涯质料的规定，联合现有文件证据以及中国临床专家的践诺体味酿成了本共鸣，主意是通过戒备解决、早期干扰，消浸不良响应的爆发率和急急水准，升高肿瘤患者的医治允从性及生涯质料。目前针对索凡替尼医治其他瘤种的探究性探究正正在举行中，异日跟着探究数据的不停厚实和进展，本共鸣也将按期更新完美，使患者最大水准获益。

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　　依荷芭丽·迟（国度癌症核心 国度肿瘤临床医学探究核心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤病院内科）

　　依荷芭丽·迟（国度癌症核心 国度肿瘤临床医学探究核心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤病院内科）

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